KJEMI nr. 4 - 2017

KJEMI 4 2017 11 Det krevde mye arbeid av Fleming og hans gruppe, men til sist klar- te de å vise at muggsoppen Penicillium chrysogenum produserer stoffet penicillin som inhiberer enzymene bakterier å bygge opp celleveggene sine, og Fleming sitt store gjennombrudd var at han lyktes å isolere virkestoffet der andre tidligere bare hadde beskrevet en antibakteriell virkning fra muggsoppen. Det tok litt tid før betydningen av oppdagelsen ble klar, men mot slutten av andre verdenskrig var gevinsten åpenbar. Soldatene treng- te ikke lengre å dø av infeksjonene som gikk i sårene de fikk på slagmarken. I begynnelsen var det vanskelig å få produsert penicillin i store nok mengder, og mesteparten av legemiddelet ble utskilt i urinen før det fikk virke. Det ble vanlig å gjenvinne penicillin fra urinen til pasientene. Probenecid, et vanndrivende middel, ble etter- hvert tatt i bruk sammen med penicillin, fordi det også hemmer transporten av en rekke organiske molekyler over i urinen, deriblant penicillin. Probenecid har for øvrig fått mer oppmerksomhet som et middel for å skjule dopingbruk i idrett. For å optimalisere produksjonen av penicillin ble det gjort mye leting etter bedre muggsopper, et tidlig eksempel på bioprospekte- ring, og til sist var det fra en halvråtten Cantaloupe-melon på et marked i Peoria, Illinois, som viste seg å produsere mest penicillin. Samtidig kom det store framskritt i bioteknologi som gjorde indus- triell produksjon mulig. Lenge var det uklart hvordan penicillin så ut, og hvordan det virket. Det var krystallografen Dorothy Hodgkin som til sist viste hvordan molekylet penicillin så ut, med en ustabil fire-ring kalt en beta-laktam-ring som det sentrale elementet. Enda tok det 20 år før man forsto hvorfor penicillin virket. Først i 1965 ble det klart at geometrien til beta-laktam-ringen tilsvarer den naturlige konfigura- sjonen til d-ala-d-ala-enden av peptidoglykan-fragmentene som det penicillinbindendeproteinet (PBP) skal prosessere. Nye varianter Etterhvert ble det laget stadig nye varianter av penicillin for å få bedre kjemiske egenskaper og for å få bedre aktivitet mot andre bakterier, men beta-laktam-ringen er uendret. Penicillin og antibiotika hylles ofte som en av vitenskapens store seiere (med rette!), men utgangspunktet var naturprodukter. Mikroorganismene bruker antibiotikumet både til å etablere sitt eget territorium og til å kommunisere med andre mikroorganismer. Naturen har tilsynelatende brukt antibiotika i millioner av år. Mange har vært overrasket over hvor fort antibiotikaresistens ble et problem, men faktum er at genene som gir bakteriene antibiotika- resistens også er millioner av år gamle, og var til stede i bakterier lenge før Alexander Fleming isolerte penicillin. Fleming advarte også mot resistens-problematikken allerede i 1949 da han mottok Nobelprisen for sin innsats. Antibiotikaresistens forklares ofte med overforbruk av anti­ biotika, men det er viktig å forstå at det ikke skaper antibiotika­ resistens, men bare selekterer for de mikroorganismene som har tatt opp genene for antibiotikaresistens. Mekanismer for antibiotikaresistens Det er flere mekanismer bakterier kan bruke for å bli resistente mot antibiotika. Den mest direkte måten er at bakterien produserer enzymer som bryter ned antibiotika-molekylene. Enzymene som bryter ned beta-laktam-antibiotika slik som penicillin kalles for beta-laktamaser. Mutasjoner i maskineriet til bakteriecellene kan også gjøre bakteriene resistente mot antibiotika ved at antibiotikaen ikke lengre treffer målene sine. En siste mekanisme er at bakteriene kan transportere antibiotika-molekylene ut av cellen før de får gjort skade eller hindre molekylene fra å komme inn i utgangspunktet. Beta-laktam antibiotika slik som penicillin er kamikaze- molekyler. Når et penicillin-molekyl reagerer med PBP-enzymene som er med på å bygge bakterienes cellevegg brytes den ustabile beta-laktam-ringen opp og det dannes en ny binding i mellom pe- nicillin-molekylet og PBP-enzymet. Det modifiserte transpeptidase-enzymet kan ikke lengre gjennomføre sin oppgave i å bygge opp celleveggen og bakteriecellene kan ikke lengre vokse. Etter hvert vil da immunforsvaret klare å ta opp kampen og slå ut infeksjonen nå som den ikke lengre vokser. Når man sammenligner DNA-et som koder for PBP-enzymene og beta-laktamase-enzymene er det tydelig at det på et tidspunkt er blitt laget kopier av PBP-enzymet som har blitt mutert. Mutasjonene gjør at beta-laktamase-enzymene kan fungere som skjold for PBP-enzymene ved at de også binder penicillin, men i motsetning til PBP-enzymene kan beta-laktamasene bryte bindingen til penicillin igjen og starte på nytt. Nå finnes det flere hundre varianter av beta-laktamaser. De kan deles inn i ulike familier ut i fra hvor likt DNA-et er. De ulike familiene av beta-laktamaser har ulike profiler for resistens mot de ulike beta-laktam antibiotikaene. De mest fryktede beta-laktama- sene er aktive mot cephalosporiner og/eller karbapenemer. Karbapenemer, slik som meropenem, skal bare gies ved akutte in- feksjoner der det er behov for bred-spekteret antibiotika. Grunnen til at man ønsker å være restriktiv med bruken er at man ønsker å unngå å selektere for bakterier som er resistente mot våre mest anvendbare antibiotika. Antibiotikaresistens: Vi leter etter nåla i høystakken Historien om Alexander Fleming som i 1928 lot plater med stafylokokk-bakterier ligge igjen på pulten når han tok en to ukers ferie er talende. Da Fleming kom tilbake til St. Mary's sykehus i London var det kommet muggsopp på platene, men den observante Fleming la merke til at det ikke hadde vokst bakterier rundt muggen. Der andre kanskje ville irritert seg over å ha latt rotet ligge, så Fleming muligheter for å ha oppdaget et bakteriolytisk stoff. Historien forteller også mye om hvor uforutsigbar utviklingen av antibiotika er. BJARTE AARMO LUND, UIT – NORGES ARKTISKE UNIVERSITET